Trombosegevaar bij covid-19

Trombose is een ernstige complicatie bij een aanzienlijk deel van de covid-19 patiënten. Hoe komt dat? En wat kun je eraan doen?

Tekst: Gert-Jan van den Bemd | 05 juni 2020

8 minuten

Rik Endeman, intensivist op Intensive-Careafdeling van het Erasmus MC: ‘Nog voordat de eerste covid-19 patiënt op de ic-afdeling werd opgenomen, hebben we twee belangrijke beslissingen genomen. Ten eerste zijn we niet uitgegaan van ‘we weten het wel’. De insteek was steeds: covid-19 is een onbekend ziektebeeld. Eigenlijk zeiden we: we weten het niet. Ten tweede hebben we direct een database aangelegd met meetgegevens van de ic en labuitslagen. Elke week bespraken we die gegevens met elkaar. Wat gebeurt er met de patiënten? Welke patiënten zijn overleden? Tijdens die evaluaties viel op dat het ziekteverloop bij een deel van de patiënten afwijkend verliep. Na een aanvankelijk voorspoedig verloop ging het plotseling een stuk slechter. Bij die patiënten zagen we longembolieën. Toen we dat patroon in het ziekteverloop hadden herkend, konden we eenvoudig de patiënten selecteren die een vergelijkbaar proces doormaakten. En ook die patiënten hadden een longembolie. In theorie zouden deze complicaties het gevolg kunnen zijn van de beademing op de ic, maar we zagen de longembolieën ook optreden bij patiënten die niet werden beademd. Het is dus echt een onderdeel van het covid-19 ziekteproces.’ Marieke Kruip, internist-hematoloog bij het Erasmus MC: ‘Om meer duidelijkheid te krijgen, hebben we samen met het LUMC en het Bredase Amphia Ziekenhuis 184 ic-patiënten met covid-19 gevolgd. Over een periode van zeven dagen zagen we dat 31% van die patiënten een vorm van trombose kregen. Na een periode van veertien dagen was dat percentage opgelopen tot bijna 50%.’

Verhoogde dosis

Trombose is op de ic een veelvoorkomende complicatie die het ziektebeeld verergert en de overlijdenskans drastisch vergroot. Dat is ook de reden dat ic-patiënten vrijwel altijd heparine toegediend krijgen. Desondanks werd dus regelmatig trombose bij covid-19 patiënten waargenomen. Begin april werd besloten om bij covid-19 patiënten die in het Erasmus MC belandden de dosis antistollingsmiddel te verhogen. Half april is er een landelijke leidraad uitgekomen, waarna ziekenhuizen in Nederland hun antistollingsbeleid hebben aangepast. ‘De beslissing om de dosis te verhogen werd niet gesteund door wetenschappelijk bewijs dat dit ook effectief zou zijn,’ benadrukt Kruip. ‘Voor ons reden om een groot onderzoek te starten.’ Kruip coördineert de studie, artsen en onderzoekers van het Erasmus MC, het Amphia ziekenhuis, het LUMC, de andere umc’s en een aantal grote algemene ziekenhuizen doen eraan mee. ‘Een van de onderzoeksvragen: zien we, sinds we de dosis bloedverdunners hebben verhoogd, daadwerkelijk minder trombose? De keerzijde van bloedverdunners is een verhoogd risico op bloedingen. Zijn die door de aangepaste richtlijnen vaker opgetreden? Anders gezegd: was de beslissing om de heparinedosis te verhogen verstandig?’

De onderzoekers hopen ook antwoorden te vinden op deze vragen:
  • Wat is de precieze oorzaak van trombose bij covid-19? Welke factoren (eiwitten of cellen) zijn betrokken? Kunnen we een gerichte behandeling ontwikkelen?

  • Kunnen we een stofje (marker) in het bloed ontdekken dat waarschuwt voor een verhoogd risico op trombose? Of zijn er stoffen (markers) in het bloed aantoonbaar bij patiënten die géén trombose krijgen?

  • Wat zijn de risicofactoren die bepalen dat de ene patiënt wél en de ander patiënt waarschijnlijk geen trombose krijgt?

  • Welke dosis antistollingsmiddel is het meest effectief en veilig om trombose te voorkomen of deze te behandelen?

  • Wat zijn de langetermijngevolgen van trombose bij covid-19 patiënten op hart- en longfunctie, functioneren en kwaliteit van leven?

Tromboseneiging

Internist-infectioloog en viroloog Eric van Gorp van de afdeling Viroscience van het Erasmus MC is ook betrokken bij het onderzoek: ‘Dat infecties invloed hebben op de bloedstolling is al langer bekend. Er zijn infecties die gepaard gaan met bloedingen, de hemorragische koortsen, waaronder dengue, gele koorts en ebola. Bij andere infecties zien we juist een verhoogde tromboseneiging, dat wil zeggen een verhoogd risico op het optreden van stolsels. Bij covid-19 patiënten zien we vooral een toegenomen tromboseneiging. Ook het influenzavirus kan trombose veroorzaken. In de weken nadat een patiënt griep heeft gehad, zien we een verhoogd risico op het ontstaan van trombose. Bij covid-19 lijkt dat anders. Dan zien we vaker trombose optreden op het moment van de infectie als mensen nog ziek zijn.’

In de longen

Kruip: ‘Longembolie is de complicatie die het vaakst wordt gezien: een bloedstolsel schiet los uit bijvoorbeeld een ader in het been en belandt in een bloedvat in de longen. Dat leidt tot afsluiting van het bloedvat en minder zuurstof in het achterliggend weefsel. De patiënt krijgt het benauwd. Ook herseninfarcten en trombose in het been worden bij covid-19 patiënten gezien.’ Van Gorp: ‘Naast deze ‘klassieke’ oorzaken van longembolie, een embolie vanuit een diep veneuze trombose, zien we bij covid-19 stolsels in de allerkleinste vaatjes in de longen. Het is uitgesloten dat die afkomstig zijn van een stolsel uit bijvoorbeeld een beenader. Ze zijn ter plaatse ontstaan, in de longen.’

Testmodellen

Samen met de intensivisten hebben de virologen de covid-19 patiënten vanaf het begin goed in kaart gebracht. Van Gorp: ‘Drie jaar geleden zijn we met een studie gestart. Die had als doel om in geval van een virusuitbraak klaar te zijn voor onderzoek. We waren dus goed voorbereid en beschikken nu over bloedsamples en waardevolle klinische gegevens. Een tweede ‘poot’ van het onderzoek vindt plaats in het laboratorium van de afdeling Viroscience. Daar proberen we antwoord te vinden op de vraag: wat doet het virus met de stolling? Welke processen worden verstoord? We weten dat zowel endotheelcellen (vaatwandcellen) als epitheelcellen in het longweefsel daarbij een rol spelen. We beschikken over testmodellen waarbij we gekweekte endotheelcellen en epitheelcellen kunnen bestuderen: hoe prikkelt of infecteert het virus deze cellen en hoe beïnvloedt dat de stolling? Gaan de cellen onder invloed van het virus eiwitten produceren die de stollingsreactie activeren? Dergelijke experimenten kunnen we ook uitvoeren met organoids, stukjes longweefsel, en uiteindelijk in proefdieren. Deze unieke translationele onderzoeksopzet maakt het mogelijk vragen vanuit de kliniek naar het lab te brengen en andersom de bevindingen vanuit het lab terug te vertalen naar een klinische toepassing.’

Thuis

Van Gorp: ‘We concentreren ons nu op de ic-patiënten, maar ook bij de patiënten die op een normale afdeling liggen of die thuis verblijven willen we weten of het virus de bloedstolling verstoort. Voor mensen met covid-19 die thuis verblijven is er nu de richtlijn dat zij van de huisarts een antistollingsmiddel krijgen voorgeschreven als er een verhoogde kans op trombose bestaat, bijvoorbeeld als zij veel in bed liggen door het virus en ook eerder een behandeld zijn geweest voor een trombose.’ Kruip: ‘Of de trombose-problematiek ook bij patiënten buiten het ziekenhuis optreedt, weten we niet goed. Daar is het vaak lastig om trombose te diagnosticeren. Als iemand thuis overlijdt en er wordt geen obductie gedaan, kom je er niet achter of er sprake was van een massale longembolie, een hartstoornis, of een longontsteking. We zijn met de huisartsen in gesprek om ook hun bevindingen mee te nemen in ons onderzoek.’

Markers

De onderzoekers gaan op zoek naar biomarkers: stoffen in het bloed die achteraf voorspellend blijken te zijn dat iemand trombose heeft gekregen. Maar ook: zijn er misschien stoffen in het bloed die juist lijken te beschermen? Indicaties daarvoor zijn er al. Endeman: ‘We zagen bij de patiënten met een longembolie op de ic afwijkende bloedwaarden. Met behulp van deep machine learning zijn al de laboratoriumuitslagen van de ic-patiënten tegen het licht gehouden. Een aantal afwijkende uitslagen sprongen er steeds uit. Een ervan is het D-dimeer, een afbraakproduct van fibrine dat in bloedstolsels aanwezig is. D-dimeer is bij infecties altijd verhoogd, maar bij deze patiënten waren de uitslagen extreem verhoogd. We weten nu: als die waarde bij een patiënt extreem verhoogd is, moeten we direct een longscan uitvoeren. Deze en andere afwijkende laboratoriumuitslagen zijn waardevolle markers die ons belangrijke informatie geven over de conditie van een patiënt. We werken aan een dashboard om die notificatie te automatiseren.’ Lees HIER meer over het ic-dashboard.

Netwerk

‘De stolsels zelf zijn ook bijzonder interessant voor onderzoek,’ vertelt Kruip. ‘Ze worden verkregen bij de obductie van een overleden patiënt. Professor Moniek de Maat, hoofd van het Hemostase laboratorium van het Erasmus MC, kan de fibrinenetwerken binnen zo’n stolsel bijzonder fraai in beeld brengen. Hoe is de structuur? Is het een stevig netwerk of niet? Welke componenten zitten erin? Ook dat geeft ons inzicht in het ontstaan van trombose en wat we eraan kunnen doen.’