EraCORE stroomlijnt corona-onderzoek

Wereldwijd wordt enorm veel onderzoek naar covid-19 en het coronavirus geïnitieerd. ‘Dat is ook nodig,’ zegt Arfan Ikram, ‘want er is nog altijd veel onbekend.’ ‘Hoe vaak komt het voor? Hoe stel je de diagnose? Wat is de prognose van iemand die ziek wordt? Wat zijn de factoren die bepalen dat de ene persoon gevoeliger is dan de andere? Wat zijn de mogelijke therapieën? Bijna alles wat je van deze ziekte wil weten, is braakliggend terrein.

Tekst: Gert-Jan van den Bemd | 18 mei 2020

8 minuten

Al die vragen zetten wetenschappers en artsen aan tot het indienen van onderzoeksvoorstellen. Ook binnen het Erasmus MC komen veel onderzoeksinitiatieven van de grond. De Raad van Bestuur zag de noodzaak om die onderzoeken te stroomlijnen.’ Ikram zag dat allerlei specialisten vanuit hun eigen expertise naar de ziekte kijken. De cardiologen doen dat anders dan virologen, en die weer anders dan hematologen of neurologen. En hij zag direct parallellen met de grote Erasmus MC-cohortstudies ERGO en Generation R. ‘Ook binnen die studies werken artsen en onderzoekers uit verschillende disciplines samen, maar we hebben al heel vroeg besloten om voor al het observationeel onderzoek één infrastructuur op te zetten. ERGO bestaat dit jaar 30 jaar. Dat we al zo lang zo succesvol bezig zijn, onderstreept het succes van die opzet. Mijn voorstel naar de Raad van Bestuur was dan ook: laten we ERGO en Generation R als voorbeeld stellen en één database opzetten waaruit alle onderzoekers kunnen putten. ’

Meer impact

EraCORE werd in het leven geroepen, de bundeling van observationele covid-19 studies: er wordt geen behandeling gegeven of interventie toegepast, de onderzoekers willen weten wat het natuurlijk beloop en beïnvloedende factoren zijn. Arfan Ikram is voorzitter, hij wordt ondersteund door een kernteam bestaande uit viroloog Marion Koopmans, internist-infectioloog Annelies Verbon, hoogleraar biomedische beeldanalyse Wiro Niessen van Erasmus MC en TU Delft, chief medical information officer Jan Jaap Visser, geneticus André Uitterlinden en IT-specialist Robert Veen. ‘Een gezamenlijke infrastructuur heeft enorme voordelen,’ vertelt Ikram. ‘De deelnemende onderzoekers zijn op de hoogte van elkaars onderzoeken. Zo voorkom je dat werk dubbel wordt gedaan of dat bepaalde vragen onbeantwoord blijven. De patiënten worden niet onnodig meerdere keren met dezelfde vragen geconfronteerd. En we kunnen prioriteiten stellen: welke onderzoeken doen we nu, welke later? Door een grote database wordt de bewijskracht van de onderzoeken groter en neemt de impact toe. Het is belangrijk de data zorgvuldig te beheren. Ook in een later stadium kunnen ze namelijk hun waarde bewijzen.’ Hij geeft een voorbeeld: ‘Het is denkbaar dat een proces met betrekking tot het virus dat we nu in het hart observeren, later ook in de hersenen blijkt op te treden. Nieuwe inzichten kunnen tot nieuw onderzoek leiden, en als de data zorgvuldig zijn beheerd is dat onderzoek ook uit te voeren.’

Enthousiast

Loopt het storm? Ikram: ‘Zeker. Er zijn al zo’n vijfendertig onderzoeksvragen voor observationele studies ingediend, door zo’n twintig afdelingen. Dat laat zien hoeveel enthousiasme en betrokkenheid er is.’

Bijna alles wat je van deze ziekte wil weten, is braakliggend terrein

Artificial intelligence

Wiro Niessen: ‘Op dit moment zijn we de infrastructuur aan het opzetten. Als die beschikbaar is, is het mogelijk om de data goed te analyseren. Dat kan op allerlei manieren, bijvoorbeeld met data science en artificial intelligence, waar we in de convergentie van EUR-TU Delft en Erasmus MC heel duidelijk op inzetten.’ EraCORE voldoet aan de nationale en internationale standaarden, waardoor de Erasmus MC-data met die van andere centra kunnen worden gecombineerd. Niessen geeft een voorbeeld: ‘Uit CT-data proberen we met behulp van artificial intelligence zoveel mogelijk informatie te destilleren. Met de Nederlandse Vereniging voor Radiologie zijn we bezig om een nationale beeldbank aan te leggen. EraCORE voedt die beeldbank met CT-opnamen van covid-19 patiënten. Ik hoop dat ons initiatief door andere umc’s en ziekenhuizen gevolgd wordt, zodat we onze data kunnen samenvoegen.’

‘We kunnen van de EraCORE-data veel leren,’ denkt Niessen. ‘Bijvoorbeeld: hoe kunnen we de aankomende covid-19 patiënt beter behandelen door de kennis van de patiënten van nu? Kun je modellen ontwikkelen die voorspellen of de conditie van een bepaalde patiënt verslechtert en op de ic zal belanden? Die prognostische ‘tools’ kunnen de artsen helpen om de zorg efficiënter in te richten als de druk op de gezondheidszorg toeneemt. Voor de ontwikkeling van die voorspellende modellen is artificial intelligence cruciaal. Daar komen arts en technicus elkaar tegen. Dát is convergentie in optima forma.’

De invloed van genetische factoren

Waarom krijgen sommige mensen die het virus dragen covid-19 en andere niet? En waarom ontwikkelen sommige patiënten ernstige ziekteverschijnselen en andere veel minder? ‘Die verschillen worden mede veroorzaakt door verschillen van de gastheer, de mens waar het virus als ziekteverwekker weet binnen te dringen,’ zegt André Uitterlinden, hoofd van het Genetisch Laboratorium en de Human Genomics Facility HuGe-F van het Erasmus MC: ‘Hoewel er steeds meer bekend wordt over de invloed van geslacht, leeftijd en onderliggende ziektes zoals hoge bloeddruk, blijken erfelijke verschillen tussen mensen ook een belangrijke rol te spelen.’

Stel dat die erfelijke factoren worden ontdekt, wat kun je dan met die kennis? ‘Het geeft ons de mogelijkheid om, bijvoorbeeld samen met artificial intelligence-analyse van CT-opnamen (zie hierboven), eerder te herkennen welke covid-19 patiënten een intensieve behandeling nodig hebben en welke niet. En wellicht is er ook een belang in de preventie van de ziekte, bijvoorbeeld omdat mensen hun eigen bevattelijkheid voor covid-19 beter kunnen inschatten en risicovolle situaties vermijden. Zover is het echter nog niet, want we kennen die genetische factoren nog allerminst.’

Hoe wordt naar die erfelijke factoren gezocht? ‘Er zijn verschillende DNA-analysemethoden beschikbaar die het gehele DNA in kaart kunnen brengen, zoals SNP-arrays en sequencing. Het Erasmus MC heeft met de Human Genomics Facility HuGe-F (www.glimdna.org) een van Europa’s grootste faciliteiten in huis waar deze mogelijkheden en expertise bij elkaar zijn gebracht. Inmiddels maken onderzoekers uit de gehele wereld daar gebruik van. Onze kennis en kunde zal ook in het kader van EraCORE worden ingezet voor verschillende onderzoeken naar erfelijke factoren bij covid-19 patiënten.’

Hoe kunnen we de aankomende covid-19 patiënt beter behandelen door de kennis van de patiënten van nu

Waarom is samenwerking essentieel?

‘Uit eerder genetisch onderzoek aan andere ziekten weten we dat grote data-verzamelingen noodzakelijk zijn. Daarom wordt samengewerkt met afdelingen binnen het Erasmus MC en onderzoekscentra in Nederland en daarbuiten. De ic-afdelingen van de umc’s en andere ziekenhuizen gaan samenwerken om grotere patiënten-aantallen te bereiken. En ook de grote cohortonderzoeken zoals ERGO en Generation R van het Erasmus MC en LifeLines van het UMCG in Groningen werken aan het onderzoek mee.’

‘De Erasmus MC Human Genomics Facility HuGe-F heeft scherp onderhandeld met enkele fabrikanten van DNA-analysetechnieken, om sommige genetische bepalingen gratis aan te kunnen bieden en andere met grote korting. Hierdoor hebben al verschillende grote internationale bio-banken en onderzoeksgroepen ingetekend op deze mogelijkheden. Daardoor worden de grote aantallen gehaald die noodzakelijk zijn om de onderliggende erfelijke factoren te identificeren. Als we die factoren in kaart hebben gebracht, kunnen we een beter begrip van covid-19 krijgen en hopelijk stappen zetten in verbeterde diagnostiek en behandeling.’ Parallel aan dit onderzoek is een grote internationale studie gestart: het covid-19 Host Genetics Initiative (covid19HGI; www.covid19hg.org), dat geleid wordt vanuit Finland, en waarin ook onderzoekers van het Erasmus MC participeren.

Klinische Chemie en wiskundige modellen

Yolanda de Rijke, Afdelingshoofd Klinische Chemie bij het Erasmus MC over de covid-19-gerelateerde laboratoriumbepalingen: ‘We zien bij veel covid-19 patiënten de nierfunctie achteruitgaan, dus meten we de hoeveelheid creatinine en NGAL in het bloed, stoffen die de schade van de nieren reflecteren. We kijken ook naar de leverenzymen en naar de vetten. Onze artsen volgen infecties met metingen van het IL-6 en het PCT. We kijken nu ook naar KL-6 en suPAR, twee vrij nieuwe infectiemarkers die wellicht inzicht geven in het verloop van de longschade bij de nieuwe ziekte. Ook stollingsfactoren hebben onze aandacht.’

Die bepalingen leveren een grote hoeveelheid meetwaarden op. De Rijke werkt samen met Marcel Reinders, hoogleraar Bioinformatica bij de Faculteit Electrical Engineering, Mathematics & Computer Science van de TU Delft om te analyseren in hoeverre die meetwaarden bij covid-19 patiënten afwijken van een groep gezonde personen. Ze maken daarbij gebruik van machine learning.’ Reinders: ‘Bij machine learning zoek je naar patronen in al die meetwaarden. Op basis van die patronen proberen we voorspellingen te maken hoe je zou moeten handelen.’ Onder ‘handelen’ kan bijvoorbeeld worden verstaan: het uitvoeren van een vervolgtest, een verwijzing naar een andere specialist, het voorschrijven van medicatie of het toepassen van een medische handeling, zoals een operatie.

De Rijke en Reinders gebruiken de beschikbare laboratoriumuitslagen en patiëntvariabelen, zoals leeftijd, geslacht en medische voorgeschiedenis. Ook de covid-19 diagnose wordt in de analyse meegenomen, want die varieert van mild tot zeer ernstig en gaat gepaard met verschillende symptomen. Reinders: ‘Doel van ons project is het ontwikkelen van wiskundige modellen waarmee we de covid-19 patiënt op basis van onderzoeksgegevens kunnen onderscheiden van een gezonde persoon. Zie we andere patronen? En welke metingen zijn daarvoor verantwoordelijk?’ De Rijke: ‘We hopen met de modellen ook de uitkomst van de patiënt te kunnen voorspellen. Met ‘de uitkomst’ bedoel ik: hoe verloopt het ziekteproces? Belandt de patiënt op de ic? En hoelang moet de patiënt daar dan verblijven? Die informatie is heel relevant, omdat je daarmee in kunt spelen op de behoefte aan ic-capaciteit. We hebben in het begin van de corona-uitbraak gezien hoe we dat verkeerd hebben ingeschat. Iedereen ging uit van een ligduur van een of twee weken, maar die bleek wel vier tot zes weken te zijn.’

Markers

Een tweede project van De Rijke valt binnen een onderzoeksveld dat metabolomics wordt genoemd: de grootschalige analyse van metabolieten, kleine moleculen in lichaamsvloeistoffen zoals bloed. De verzameling van al die moleculen geeft mogelijk belangrijke informatie over de gezondheidsstatus van de patiënt in het algemeen, of het functioneren van een orgaan, waaronder ook de bloedvaten, in het bijzonder. De onderzoeksvraag: zijn er in die complexe verzameling van metabolieten stofjes aanwezig die specifiek zijn voor covid-19? En kunnen we die markers misschien gebruiken om het verloop van de ziekte of het effect van de behandeling in kaart te brengen? De Rijke: ‘In die informatiebrij kun je eenvoudig verdrinken. Het is essentieel dat je de biologie begrijpt, dat je de processen kent, alleen dan kun je de juiste vraagstellingen formuleren die je uit al die gegevens kunt destilleren. De projecten binnen EraCORE zijn heel divers. In het Erasmus MC kijken we naar de virologische en genetische aspecten, de metabolomics, de stollingsproblematiek. Het is een uitdaging om al die informatie te bundelen zodat we het ziekteproces van de patiënt begrijpen en beter en eerder kunnen behandelen.’